组蛋白去乙酰化酶9激活IKK调节动脉粥样硬化斑块脆弱性

Histone Deacetylase 9 Activates IKK to Regulate Atherosclerotic PlaqueVulnerability

    在本研究中，研究人员通过骨髓重建实验和小分子抑制剂靶向实验研究了Hdac9对高脂血症小鼠斑块易损性特征的影响。他们进一步使用双光子显微镜和活体内显微镜来研究内皮细胞的激活和白细胞-内皮细胞的相互作用。研究表明，骨髓中Hdac9缺乏可降低病变巨噬细胞的含量，同时增加纤维帽的厚度，从而使斑块稳定。他们证明HDAC9与IKKα和β结合，导致它们的脱乙酰化和随后的激活，从而驱动巨噬细胞和内皮细胞的炎症反应。用IIa类HDAC抑制剂TMP195对HDAC9进行药理学抑制，通过减少内皮细胞活化和白细胞募集以及限制巨噬细胞的促炎反应来减轻病变的形成。利用RNA序列的转录谱分析显示，TMP195下调关键的炎症通路，与抑制IKKβ的作用一致。TMP195可减轻已形成病变的进展，并抑制炎性细胞的浸润。此外，TMP195降低了斑块脆弱性的特征，从而提高了晚期病变斑块的稳定性。体外用TMP195处理动脉粥样硬化患者的单核细胞可减少炎性细胞因子（如IL-1β和IL-6）的产生。

    在本研究中，HDAC9被证明促进动脉粥样硬化的形成和炎症反应，增强斑块的整体脆弱性。研究人员证实了NF-κB作为HDAC9的下游因子，具体的机制是HDAC9去乙酰化和激活IKK，然后IKK激活NF-Κb，最终促进NF-Κb介导的巨噬细胞和内皮细胞的炎症反应。而HDAC9的抑制剂TMP195不仅能减轻动脉粥样硬化早期病变的形成，还能减轻已形成的动脉粥样硬化的进展，并增强斑块的稳定性，抑制细胞的炎症反应。

    结果表明HDAC9是动脉粥样硬化斑块稳定性的调节因子，而对其的抑制可能是减轻血管炎症、抑制动脉粥样硬化的有效治疗靶点。

August 28, 2020 Vol 127, Issue 6

来源：circulation research

编辑：陈杰-北京大学心血管研究所